Variante ligada ao risco de Alzheimer favorece acúmulo de gordura em células cerebrais, mas intervenção que reverteu alterações ainda não foi validada em humanos
Uma pesquisa identificou um mecanismo que ajuda a explicar como a variante genética APOE4 favorece o acúmulo de gordura em células responsáveis pelo revestimento dos neurônios. Ao interferir nesse mecanismo, os cientistas reduziram alterações em modelos experimentais, mas ainda não demonstraram que a intervenção seja segura ou eficaz para tratar pessoas com Alzheimer.
Imagem de divulgação sobre o tema da reportagem. Reprodução: img.wattsandwild.com.
O estudo, divulgado pela Live Science e publicado em 15 de outubro na revista Cell Stem Cell, investigou os oligodendrócitos. Essas células produzem a mielina, uma camada rica em lipídios que envolve prolongamentos dos neurônios e contribui para a transmissão eficiente dos sinais nervosos.
O resultado é uma prova de conceito em laboratório, não um tratamento validado. A pesquisa combina células humanas cultivadas, análises de tecido cerebral de doadores e testes em camundongos. Essas etapas fornecem evidências diferentes e não equivalem a um ensaio clínico.
Como a APOE4 interfere no uso de gorduras pelas células
O gene APOE participa da produção de uma proteína envolvida no transporte de lipídios. Sua variante APOE4 está associada a maior risco de Alzheimer de início tardio e pode afetar diferentes tipos de células cerebrais.
No trabalho liderado por pesquisadores do MIT, a investigação se concentrou em uma pergunta: por que oligodendrócitos com APOE4 acumulam gotículas de gordura em vez de utilizar adequadamente esses recursos?
A equipe empregou uma triagem com a ferramenta de edição genética CRISPR para identificar genes que alteravam esse acúmulo. Os resultados apontaram para a via Wnt, um sistema de sinalização que regula atividades celulares.
Um dos elementos encontrados foi o DKK1, que funciona como um freio dessa via. Quando sua atividade foi desativada nos experimentos, houve redução das gotículas de gordura.
Intervenção recuperou sinalização e favoreceu a mielina
A investigação também identificou alterações em componentes que regulam a via Wnt: menor disponibilidade de beta-catenina e excesso da enzima GSK3β nos oligodendrócitos com APOE4.
Segundo o comunicado do Instituto Picower, do MIT, os pesquisadores testaram o composto experimental CHIR99021 para inibir a GSK3β. Em culturas celulares, a intervenção reduziu as gotículas de gordura. Em organoides que reuniam oligodendrócitos e neurônios, favoreceu a mielinização e o crescimento dos prolongamentos neuronais.
Nos camundongos usados no estudo, que carregavam APOE4 e alterações relacionadas à proteína tau, o tratamento reduziu o acúmulo de lipídios no hipocampo e aumentou a mielinização em comparação com animais não tratados.
Esses resultados não demonstram recuperação da memória em pacientes. Também não permitem concluir que o composto previna Alzheimer ou reverta a doença em pessoas.
O que cada etapa da pesquisa permite concluir
A presença de material humano no estudo exige uma distinção importante: estudar células humanas não é o mesmo que tratar seres humanos.
| Etapa | O que acrescenta à pesquisa | O que não demonstra | | --- | --- | --- | | Células humanas cultivadas | Permite testar mecanismos e intervenções em condições controladas | Segurança e benefício no organismo inteiro | | Tecido cerebral de doadores | Ajuda a verificar se alterações relacionadas ao mecanismo aparecem em amostras humanas | Resposta de pacientes a um tratamento | | Experimentos em camundongos | Mostram efeitos da intervenção em um organismo vivo | Eficácia clínica contra Alzheimer em pessoas |
As amostras de doadores apresentaram sinais compatíveis com redução da atividade Wnt. Essa convergência reforça o interesse no mecanismo, mas não substitui a avaliação de uma intervenção em pacientes.
Para avançar rumo a uma aplicação clínica, será necessário estabelecer, entre outros pontos, segurança, dose adequada e benefício mensurável. Melhorar um marcador celular é uma etapa diferente de preservar memória, autonomia ou outras funções afetadas pela doença.
O problema não é simplesmente a presença de gordura no cérebro
A própria mielina é rica em lipídios. Portanto, o objetivo dessa linha de pesquisa não é eliminar indiscriminadamente a gordura cerebral, mas compreender por que determinadas células a armazenam de forma inadequada e deixam de utilizá-la em funções importantes.
Essa diferença também limita interpretações sobre alimentação: os experimentos descritos não testaram uma dieta nem demonstraram que reduzir a gordura ingerida reproduza o efeito observado nas células.
O estudo amplia a investigação para além das proteínas beta-amiloide e tau, muito presentes nas pesquisas sobre Alzheimer. Ele sugere que o metabolismo dos lipídios pode oferecer outros alvos terapêuticos, sem estabelecer que exista uma causa única ou uma solução já disponível.
O avanço está em identificar um mecanismo que pode ser investigado e modificado experimentalmente. A possibilidade de transformar essa descoberta em benefício para pacientes continua em aberto.
Fonte: livescience.com.
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Fonte: livescience.com.
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